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Investigadores de UMass Chan identifican toxina de neurona motora asociada con ELA

Robert H. Brown Jr., Deville, MD

Un equipo internacional de investigadores ha descubierto que los polifosfatos inorgánicos liberados por las neuronas conocidas como astrocitos en personas con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y demencia frontotemporal (FTD) contribuyen a la muerte de las neuronas motoras que son un signo de estas enfermedades. Investigación de Brigitte van Zandert, Ph.D., Profesora Asistente de Neurociencia en UMass Chan y Profesora en la Universidad Andrés Bello en Chile; Robert H. Brown Jr., MD, profesor de neurología y colegas Aparece esta semana en neurona.

«Nos sentimos alentados por estos primeros resultados», dijo el Dr. Brown. León b. Cátedra Theresa M. Lachance de Investigación Médica. «Estos hallazgos brindan una perspectiva completamente nueva sobre la patogenia de la ELA, lo que genera hipótesis y posibilidades emocionantes tanto para los biomarcadores de la enfermedad como para los objetivos terapéuticos».

La ELA y la FTD se caracterizan por la degeneración de las neuronas motoras en la médula espinal y el lóbulo frontal, pero las causas de esta neurotoxicidad aún no se conocen. Si bien se ha logrado un progreso significativo en la identificación de las mutaciones genéticas que causan estos trastornos neurodegenerativos, la gran mayoría de los casos no tienen una mutación genética identificable. La forma en que los cambios genéticos afectan a las neuronas y la posible influencia de los agentes tóxicos sigue siendo un misterio.

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Brigitte van Zandert, Ph.D.

Investigaciones anteriores han demostrado que los astrocitos (células gliales en el cerebro y la médula espinal) pueden liberar uno o más factores tóxicos que contribuyen a la muerte de las neuronas motoras. los neurona El estudio proporciona evidencia de que el agente neurotóxico agresor es un polifosfato inorgánico común, que se ha descubierto que es liberado por astrocitos humanos y murinos en células con una variedad de mutaciones asociadas con ALS/FTD (incluidas SOD1, TARDBP y C9ORF72).

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El agente tóxico, llamado pólipo, es un biopolímero inorgánico omnipresente con carga negativa que se encuentra en las células de todos los seres vivos, desde bacterias hasta mamíferos. Estos compuestos de polifosfato realizan numerosas funciones en las células: almacenamiento de energía, formación de canales transmembrana, control de la actividad génica, regulación enzimática y respuesta al estrés.

“La mayor sorpresa de nuestro estudio es que el agente tóxico no es una proteína o péptido nuevo o raro, sino una molécula inorgánica muy simple que se encuentra en cada tipo de célula probada en la naturaleza y conservada durante más de 3 mil millones de años de evolución”, dijo. Dr. Van Zundert, escritor de entrevistas en neurona estudio.

Un hallazgo importante de la investigación es que las muestras de líquido cefalorraquídeo humano tomadas de casos esporádicos y familiares de ELA revelaron un aumento en la concentración de pólipos.

«El estudio muestra que la exposición de las neuronas de la médula espinal al pólipo reprodujo los efectos tóxicos de los mediadores de los cultivos de astrocitos de la ELA, lo que provocó hiperexcitabilidad y aumentó la entrada de Ca2+ en las neuronas y promovió la muerte de las neuronas motoras», dijo Van Zandert.

Además, van Zandert, Brown y sus colegas encontraron que las neuronas motoras podrían rescatarse de la toxicidad de los astrocitos al reducir los niveles de poliB.

«Nuestros hallazgos alientan fuertemente la opinión de que la reducción de los niveles de pólipos extracelulares puede ser una estrategia terapéutica innovadora para diversos tipos de ELA/FTD», dijo van Zandert.

Como becario postdoctoral en el laboratorio de Brown en 2008, van Zandert descubrió que el aumento de la excitabilidad eléctrica de las neuronas motoras es una característica temprana y crítica en los modelos de ELA en ratones. van Zundert comenzó a considerar los pólipos como una causa candidata de hiperexcitabilidad en 2014, cuando se informó que esta molécula podría actuar como un transmisor glial mediando las comunicaciones entre los astrocitos y las neuronas.

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La ELA y la FTD son enfermedades devastadoras e incurables. La ELA es un trastorno neurodegenerativo progresivo que implica la pérdida de neuronas motoras que controlan los músculos voluntarios. Alrededor del 10 por ciento de la ELA es familiar (heredada de los padres de una persona) y es causada por una mutación genética en el ADN del paciente. El 90 por ciento restante de los casos se clasifican como esporádicos y ocurren en casos sin antecedentes familiares de la enfermedad. Se estima que 6000 personas en los Estados Unidos son diagnosticadas con ELA cada año.

Del mismo modo, FTD, originalmente llamada enfermedad de Pick, se encuentra entre las formas más comunes de demencia temprana, solo superada por la enfermedad de Alzheimer. La FTD es causada por la pérdida de neuronas en los lóbulos frontal o temporal.

Este estudio fue apoyado por varias agencias de financiación, incluida la Asociación ALS, Angel Fund for ALS Research, ALS Therapy Alliance, ALS Finding a Cure, ALS ONE, Max Rosenfeld ALS Research Fund y FightMND y con apoyo adicional de los Institutos Nacionales de Salud y muchos agencias del gobierno chileno.

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